A nem ergolin-dopamin receptor agonisták összehasonlító hatékonysága Parkinson-kórban

A dopamin receptor agonisták (ADR-k) pótolják a Parkinson-kór dopaminerg hiányát, stimulálva az agyban a dopamin receptorokat. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereknek vannak előnyei a levodopa gyógyszerekkel szemben, ám ezek nemkívánatos hatásokat okozhatnak. A cikk áttekintést nyújt a fő nem-ergolin ADR-k farmakológiai tulajdonságairól, megvizsgálja a retard gyógyszerkészítmény alkalmazásának előnyeit és jellemzőit, valamint az ADR farmakoterápiájának mellékhatásait. Bemutatjuk saját tanulmányunk eredményeit, amelyek összehasonlítják a pramipexol azonnali és elnyújtott leadásának mellékhatásait.

A dopamin receptor agonisták (ADR-k) pótolják a Parkinson-kór dopaminerg hiányát, stimulálva az agyban a dopamin receptorokat. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereknek vannak előnyei a levodopa gyógyszerekkel szemben, ám ezek nemkívánatos hatásokat okozhatnak. A cikk áttekintést nyújt a fő nem-ergolin ADR-k farmakológiai tulajdonságairól, megvizsgálja a retard gyógyszerkészítmény alkalmazásának előnyeit és jellemzőit, valamint az ADR farmakoterápiájának mellékhatásait. Bemutatjuk saját tanulmányunk eredményeit, amelyek összehasonlítják a pramipexol azonnali és elnyújtott leadásának mellékhatásait.

A nem-ergolin dopamin receptor agonistákat (ADR) széles körben alkalmazzák a Parkinson-kór (PD) kezelésében. Kémiai tulajdonságaik miatt közvetlenül stimulálják a dopamin receptorokat, megismételve a dopamin hatását. Az ADR-k lehetővé teszik a levodopa gyógyszerek szedésének megkezdését, valamint csökkentik a motoros ingadozások súlyosságát. Ennek ellenére e gyógyszercsoport használata speciális mellékhatásokkal jár, amelyek jelentősen befolyásolhatják a PD-s betegek életminőségét. Néhány mellékhatás jelentős kockázatot hordoz az idősebb embereknél, akiknek kórtörténetében szív- és érrendszeri betegség, kognitív károsodás és pszichotikus rendellenességek vannak jelen. Az ADR felírásakor figyelembe kell venni a terápia farmakokinetikai és farmakodinámiás aspektusait.

A csökkent dopaminerg aktivitás fokozása érdekében a PD-ben az ADR-eket 1971 óta alkalmazzák. Eleinte a levodopa kiegészítéseként alkalmazták, de később kiderült, hogy a PD korai szakaszában az ADR-ek hatékonysága hasonló a levodopa hatásához [1–4]. Ezen túlmenően a korai alkalmazásuk csökkenti a motoros ingadozások és a gyógyszer diszkinéziák kockázatát. A BP kibontott szakaszában az ADR-k csökkentik a motoros ingadozást és csökkentik a levodopa napi adagját [5, 6]. Egyes mellékhatások nemcsak hatékonyan ellenőrzik a PD fő tüneteit, ideértve a remegést, hanem csökkentik a depresszió és szorongás súlyosságát is, amelyek gyakran társulnak a PD-hez..

A dopaminreceptorok a test sok szövetében, elsősorban az agyban vannak jelen. A dopamin receptorok két csoportját azonosítottuk, amelyek a G. KD fehérjereceptorok csoportjába tartoznak1-hasonló receptorok közé tartoznak a D-receptorok1 és D5, D2-hasonló receptorok közé tartozik a D2-, D3- és D4-receptorokhoz. A dopaminerg kapcsolatok számos fiziológiai funkcióban részt vesznek, beleértve a kognitív funkciókat, az örömérzet, a jutalomérzet létrehozását, a függőség kialakulását, a finom motoros képességek megvalósítását, a neuroendokrin útvonalak modulálását és az edzést. A motoros aktivitást túlnyomórészt D szabályozza1-, D2- és D3-receptorokhoz. D1- és D2-A receptorok kulcsfontosságúak a tanulási folyamatok és a memória mechanizmusok szempontjából, amelyeket a prefrontalis kéreg közvetít, és uralják a jutalmazási rendszert és a támogató útvonalakat is (kisebb mértékben D3-receptorok). D2-A receptorok részt vesznek a mentális aktivitás és viselkedés szabályozásában. D3-az agy limbikus részében található receptorok részt vesznek a függőség kialakulásának folyamatában. D stimuláció4-A receptor szerepet játszik az stimulánsok függőségének kialakulásában.

D stimulációval járó anti-parkinson hatás2-receptorokhoz. A dopaminerg neuronok preszinaptikus autoreceptorokkal rendelkeznek, amelyek befolyásolják az idegsejtek aktivitását, a dopamin szintézist és a felszabadulást. Szerepüket D játszik2- és D3-receptorokhoz. Feltételezzük, hogy pontosan ezeknek a receptoroknak az aktiválása kapcsolódik az ADR-k neuroprotektív hatásához. D funkció4- és D5-A receptor ismeretlen marad. Néhány mellékhatás növeli a mentális teljesítményt, a memóriát és a figyelmet a D-vel való szelektív kölcsönhatás miatt2- és D3-a mezolimbikus rendszer receptorai és csökkentik a dopamin elpusztulását az elülső kéregben [7].

A dopaminerg kötések fontos szerepet játszanak a központi rendszeren kívüli kölcsönhatásokban. D2-Az agyalapi mirigy receptorai szabályozzák a prolaktin szekréciót. Ezek a mellékvesekéreg glomerulusaiban, glomeruláris zónájában, vese tubulusokban és posztganglionikus szimpatikus idegvégződésekben is megtalálhatók. D1-hasonló receptorokat tartalmaznak a juxtaglomeruláris készülékek és a vese tubulusai. Így a dopamin részt vesz a vese és a szív-érrendszeri folyamatokban, mint például a fokozott szívizom-összehúzódás és a szívteljesítmény [8]..

A nem ergoline ADR főbb jellemzőit a táblázat tartalmazza. 1. A nem ergolin mellékhatások orálisan (pramipexol, pyribedil, ropinirole), transzdermálisan (rotigotine) vagy szubkután (apomorfin) adhatók. Nem olyan régen fejlesztettek ki hosszú hatású orális mellékhatásokat, amelyek lehetővé tették a napi egyszeri bevételt. Ezek a gyógyszerek a gyógyszer stabilabb plazmakoncentrációját tartják fenn, ezáltal minimalizálva a motoros ingadozásokat..

Stimulálja a D-t3-D altípus2-receptorok, blokkolják az presisznaptikus alfa-2-adrenerg receptorokat, hozzájárulva a fokozott noradrenerg átvitelhez [9]. D stimuláció3-D altípus2-A limbikus rendszerben található receptorok összefüggenek az ADR-k antidepresszáns hatásával. A piribedil, az alfa-2-adrenerg receptorok antagonistája, javítja a noradrenerg átvitelt a kéregben, a limbikus rendszerben és a kék foltban. Ezenkívül a noradrenerg rendszer aktivitásának növelésével a piribedil serkenti a kolinerg átvitelt az agykéregben, ami pozitívan befolyásolhatja a testtartást és a járást, valamint a kognitív funkciókat PD-ben szenvedő betegekben.

Perifériás és központi receptorokhoz kötődik, maximális affinitással rendelkezik D-re3-receptorok altípusa. Az azonnali felszabadulású gyógyszer gyorsan felszívódik, és egy-két óra elteltével eléri a maximális plazmakoncentrációját. A biohasznosulás 50%. A májban metabolizálódik a citokróm P450 által. A ciprofloxacin, a fluvoxamin és a nagy dózisú ösztrogén növeli a ropinirol koncentrációját a plazmában, míg a dohányzás ezzel szemben csökkenti [10]. A bélbenzimek hatására késleltetett felszabadulású formában lévő gyógyszer zselatinosá válik, amely lehetővé teszi a gyógyszer 24 órán belül történő lassú egyenletes felszabadulását és felszívódását, függetlenül attól, hogy táplálékfelvételt kapnak. A retard hatóanyag biológiai hozzáférhetősége körülbelül 50%. A farmakokinetika lineáris. A maximális koncentráció elérésének időtartama hat-tíz óra. Összehasonlító tanulmányok kimutatták, hogy a gyógyszer stabilabb koncentrációját a vérplazmában érik el, ha a gyógyszert hosszú hatású formában veszik, összehasonlítva a gyógyszer azonos adagával, azonnali felszabadulású formában, amelyet naponta háromszor vesznek be [10]..

Kis molekulatömegű és nagyban zsírban oldódó, amely lehetővé teszi, hogy behatoljon a szaruhártyába. A készítmény szilikon ragasztó forma, aluminizált poliészter film bevonattal. A gyógyszer folyamatosan, a tapasz felületének arányában szabadul fel. A rotigotinnak nagy affinitása van a D-vel szemben3-receptorok, stimulálja az 5HT1A-szerotonin és az adrenerg receptorokat [11]. A transzdermális abszorpció az átlagos tapasz-tartalom 46,1 ± 10,6% -át teszi ki. Feltéve, hogy a tapasz naponta megváltozik, a plazmakoncentráció stabil marad. A rotigotint a májban a citokróm P450 metabolizálja, metabolitjai kiválasztódnak a vizelettel [11].

Nem ergoline agonista, kölcsönhatásba lép D-vel2- és D3-receptorok, elsősorban szubkután injekcióként vagy szubkután infúzióként használják a leállás epizódjainak megállítására.

A pramipexole (Mirapex) erős D agonista2-receptorok, amelyek maximális affinitással rendelkeznek a D altípushoz3-receptorokhoz. A pramipexol azonnali felszabadulása gyorsan felszívódik, és a maximális koncentrációt eléri egy-két órával a beadás után, vagy később, ha étellel együtt veszik be. A biohasznosulás kb. 90%. A pramipexolt lineáris farmakokinetika, alacsony plazmafehérjékhez való kötődés (18 F-dopa9) vagy egy-foton emissziós számításos tomográfia jellemzi 2-béta-karbometoxi-3-béta (4-jód-fenil) -perpánnal (béta-CIT) [21]. A 18 F-dopa alkalmazásával végzett pozitron-emissziós tomográfia becslést nyújt a túlélő nigrostriatális neuronok azon képességére, hogy befogják a DOPA dekarboxilázt és megőrizzék a dopamin-származékokat az idegvégződésekben. A béta-CIT alkalmazásával végzett egy foton emissziós számításos tomográfia becsülte meg a dopamin transzporterek számát a dopamin neuronok fennmaradó végén. Egy hosszú távú tanulmány kimutatta a korrelációt a marker-csökkenés mértéke és a motoros rendellenességek súlyossága között a PD-ben [22]. A CALM-PD-CIT tanulmány értékelte a dopamin transzporter csökkenését olyan PD-es betegekben, akik kezdetben pramipexolt vagy levodopa monoterápiát kaptak. Kimutatták, hogy a béta-CIT felszívódásának csökkenése a striatumban szignifikánsan alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik a pramipexolt szedték, mint a levodopát kapó betegek körében [21]..

Az összes mellékhatás legjellemzőbb mellékhatásai a hányinger, hányás, diszpepszia, poszturális hipotenzió, szívritmuszavarok, valamint a központi mellékhatások hallucinációk és pszichózisok, alvászavarok és nappali álmosság rohamok formájában (6. táblázat). Pszichotikus rendellenességeket gyakrabban észlelnek idős és időskorban, kifejezett kognitív károsodás esetén, ezért az ilyen ADR-betegeket körültekintéssel, alacsonyabb terápiás dózisban és a napi adag hosszabb titrálási idejével kell felírni. Az elmúlt években megvitatták az agonisták kóros megbetegedések formájában jelentkező lehetséges mellékhatásait (szerencsejáték, vásárlási függőség, hiperszexualitás)..

Az ADR mellékhatásainak súlyossága a kezelési rendtől, a használt gyógyszerek típusától (vagy ezek kombinációjától) és az egyéni pszichofiziológiai és genetikai alkotástól függ [18]..

Átmenet az egyik alternatív vitarendezésről a másikra

Annak ellenére, hogy ellenőrzött klinikai vizsgálatok szerint a különféle mellékhatások farmakoterápiás hatékonysága és mellékhatásainak profilja nagyjából megegyezik, néhány tanulmány kimutatta, hogy az agonisták hatékonysága eltérő lehet. Ebben a tekintetben néha szükségessé válik a beteg áthelyezése az egyik agonistáról a másikra.

Az ADR helyettesítését nemkívánatos események kialakulásával, a kezelés hatásának csökkentésével, valamint szükség esetén a nem motoros tünetek (depresszió, ortosztatikus hipotenzió, alvászavarok, nyugtalan lábak szindróma stb.) Kijavításával végezzük..

Az átmenet fokozatosan, egy-két héten belül bekövetkezhet, ha csökkenti az egyik gyógyszer adagját, amíg azt teljesen meg nem szüntetik, majd egy új agonistát vezet be és növeli az adagot. Ez a visszavonulási módszer általános a mindennapi gyakorlatban. Használatával azonban elkerülhetetlen a parkinsonizmus tüneteinek súlyosbodása.

A második módszer a beteg azonnali (másnap) átadása az egyik agonistáról a másikra, egyenértékű adagban, visszavonulási periódus nélkül. Néhány kutatás eredményei szerint ez a fordítási módszer szintén biztonságos [23]. Sőt, ezt nem kíséri a motoros tünetek ideiglenes növekedése. Egy nyílt klinikai vizsgálatban megvizsgálták a pramipexol gyors bevezetésének biztonságosságát (másnap) 227 olyan PD-betegnek, akik bromokriptint, pergolidot vagy ropinirolt kaptak levodopával kombinálva [24]. Az átadás után a PD-ben szenvedő összes beteg 26–30% -kal javította a Parkinson-kór megnyilvánulásainak értékelésére szolgáló egységes skála mutatóit (az Egyesült Parkinson-kór értékelési skála), és a levodopa napi adagját kissé csökkentették..

Végül, a harmadik módszer a jelenlegi ADR dózisának csökkentése az új agonista fokozatos bevezetése és dózisának növelése révén. Ebben a módszerben két agonistát vesznek együtt két hétig, majd az első agonistát a második kényszeríti ki. Egy nagy tanulmányban (n = 1202) H. Reichmann és mtsai. megállapította, hogy a PD-es betegek más agonistákról a pramipexolra történő átvitelének módszerétől függetlenül, minden esetben javult a betegek állapota [25].

Az új generációs mellékhatások a levodopa gyógyszerekhez viszonyítva a következő tulajdonságokkal járnak:

  • a dopamin receptorok közvetlen stimulálása;
  • a verseny hiánya az élelmiszer-aminosavakkal a bélben történő felszívódáshoz és a vér-agy gáton keresztüli áthatoláshoz;
  • hosszú felezési idő, stabil és közel áll a dopamin receptorok fiziológiai stimulációjához, ami csökkenti a motoros ingadozások és a gyógyszer diszkinéziák kockázatát;
  • az ADR oxidatív metabolizmusának hiánya, ami viszont nem vezet szabad hidroxilcsoportok képződéséhez, ami felgyorsíthatja az idegsejtek apoptózisát;
  • lehetséges neuroprotektív hatás;
  • azonnali és fokozatos felszabadulási formák.

Számos különbség van az ADR-k között a plazma felezési ideje, valamint a noradrenerg és szerotonerg receptorokhoz való kötődésük között. Csak egy közvetlen összehasonlító vizsgálat volt az ADR hatékonyságáról, amely összehasonlította a pramipexol és a ropinirol hatását a PD-es betegek neuropszichológiai profiljára. Ebben a tanulmányban a pramipexol az apátiás pontszám szignifikáns regressziójához vezetett [26].

Noha az irodalomban nem számítanak egyszerre több ADR alkalmazásának, néha hasznos lehet néhány kombináció, például a szubkután apomorfin, a rotigotin transzdermális tapasz és az egyik orális ADR [27]..

Az egyik alternatív vitarendezés helyettesítése másikkal lehetséges és biztonságos, bár a mellékhatások a kezdeti napokban jelentkezhetnek. Az ADR hirtelen megszűnésének következménye lehet visszavonás. Bármely ADR, különösen a pramipexol átmeneti abbahagyása apátiához vezethet.

Az ígéretek közvetlen összehasonlító tanulmányok a különféle alternatív mellékhatások hatékonyságáról, valamint az alternatív mellékhatások neuroprotektív tulajdonságainak a klinikai gyakorlatban, ezeknek az érzelmi és kognitív károsodásokra gyakorolt ​​hatása a klinikai gyakorlatban. Ezen túlmenően érdekes megvizsgálni a különféle típusú gyógyszeres diszkinéziák dinamikáját, miközben a pramipexolt fokozatosan felszabadítják..

Az ADR kettős vak kontrollos összehasonlító vizsgálatának hiánya megnehezíti ezen gyógyszercsoport különleges tulajdonságainak azonosítását. Egyes adatok arra utalnak, hogy eltérések mutatkoznak az ADR klinikai hatásában a PD-es betegekben.

A különféle alternatív mellékhatások gyógyszeres terápiás hatékonyságának, a terápia mellékhatásainak gyakoriságának összehasonlításához és az elhúzódó alternatív mellékhatások lehetséges előnyeinek azonosításához ellenőrzött összehasonlító vizsgálatokat kell végezni nagyszámú PD-vel rendelkező beteg bevonásával..

Kettős hatású dopamin receptor agonista: új lehetőségek a Parkinson-betegek számára

A Parkinson-kór (PD) gyógyszeres terápiájának taktikai irányai a jelen szakaszban magukban foglalják a farmakológiai szerek alkalmazását is, amelyek a betegség patogenezisének különböző részeit befolyásolják. Az ilyen taktikák sikeres alkalmazásával biztosítva van a dopaminerg aktivitás szinaptikus szintű szabályozása, valamint a dopamin szintézis (DA) szabályozása a nedopaminerg neurotranszmisszió befolyásolásával..

Jelenleg számos alapvető lehetőség van arra, hogy a DA hiányát pótolják a beteg bazális ganglionjaiban a PD-vel: DA prekurzorok használata levodopa készítmények formájában (nakom, madopar, levokom), ún. DA helyettesítők használata, amelyek stimulálhatják a DA receptorokat (DA receptor agonisták), és ágensek, amelyek gátolják a DA lebontását (MAO-B és COMT inhibitorok) vagy annak újbóli felvételét. Ezenkívül a PD-ben olyan gyógyszereket használnak, amelyek gátolják a glutamáterg (NMDA) receptorok (amantadin) és a kolinerg rendszerek (antikolinerg szerek) aktivitását..

Annak ellenére, hogy a levodopa gyógyszereket tekintik a leghatékonyabbnak a PD kezelésében, a legtöbb neurológus későbbi időpontra elhalasztja kinevezését, hogy elkerüljék a motoros ingadozások korai kialakulását a napi motoros aktivitás ingadozása formájában és a drog diszkinéziákat..

Az utóbbi években a DA receptor agonistákat (ADR-ek) egyre inkább választott gyógyszerekként használják a kórokozó kórokozói kezelésére. Ez lehetővé teszi a pihenő remegés, a merevség és az akinezis súlyosságának csökkentését a PD korai stádiumában, valamint késleltetheti a levodopa gyógyszerek kinevezését..

Jelenleg jelentős számú randomizált multicentrikus vizsgálatot végeznek a különféle mellékhatások hatékonyságának értékelésére a levodopa-hoz viszonyítva a betegség korai szakaszában. Megerősítik, hogy a DA agonisták használata ebben a szakaszban késlelteti (összehasonlítva a levodopa alkalmazásával) a dopaminerg szövődmények megjelenését, a receptorok "kopásának", "on-off" szindrómáinak megjelenését, valamint a levodopa által okozott gyógyszeres diszkinéziákat. Ez a dopamin receptorok agonistáik általi hosszabb stimulációjával jár, szemben a perifériás úgynevezett pulzáló stimulációval, amikor a levodopa gyógyszereket felírják.

A huszadik század 70-es évek elején végzett tanulmányok kimutatták a közvetlen stimuláló hatás lehetőségét a dopaminerg receptorokra, olyan ADR-ek alkalmazásával, amelyek közvetlenül érintkezve a striatum pre- és posztszinaptikus receptoraival reprodukálják a dopamin hatását. Ebben az esetben a farmakológiai hatás megkerüli a degeneráló idegsejteket, és nem jár együtt a levodopát tartalmazó gyógyszerek DA-ra való átalakulásával. Az ADR olyan gyógyszercsoport, amely kémiai összetételében heterogén, és amelynek kölcsönhatását a DA receptorokkal a molekulaszerkezet olyan része biztosítja, amely kémiailag hasonló a DA szerkezetéhez..

Az első mellékhatások az ergotamin származékai (bróm -riptin, lisurid, pergolid, kabergolin stb.). Kb. 30 évvel ezelőtt kezdték alkalmazni őket, elsősorban a betegség későbbi szakaszaiban a levodopa hatásának fokozására.

Később olyan nonergolin ADR-ek jelentkeztek, amelyek nagyobb szelektivitással rendelkeznek bizonyos típusú DA receptorokhoz, és szignifikánsan kevesebb mellékhatással bírnak (pyribedil, ropinerol, pramipexole, apomorphine).

Az ADR-k hatása függ a DA receptorok típusától, amelyekkel kölcsönhatásba lépnek. Hagyományosan, a DA receptorok két fő altípusa van - D1 (D alcsoportok1 és D5) és D2 (D alcsoportok2, D3 és D4), és az utóbbi években molekuláris genetikai módszerekkel legalább 5 altípust lehetett izolálni. Ez utóbbiakat megkülönbözteti a pre- és posztszinaptikus membránok lokalizációja, valamint az endogén dopamin és ADR iránti érzékenység. D altípus receptorok2 a koleinerg és GABAerg striatális idegsejtekre és a jóindulatú dopamin idegsejtekre lokalizálódnak; D altípus receptorok1 - az érkeresztesek idegsejtjein, amelyek kihúzódnak a jóindulatú nigra retikális részéhez. D stimulációval járó anti-parkinson hatás2-receptorokhoz. A dopaminerg neuronok preszinaptikus autoreceptorokkal rendelkeznek, amelyek befolyásolják az idegsejtek aktivitását, a dopamin szintézist és a felszabadulást. Az autoreceptorok szerepét a D receptorok játsszák2 és D3. Feltételezzük, hogy az ADR neuroprotektív hatása összekapcsolódik ezek aktiválásával..

A PD-ben a DA receptorok funkcionális állapota fokozatosan megváltozik. A betegség kezdeti stádiumában a presinaptikus D mennyisége csökken2-receptorok a jusia nigra idegsejtjeiben, de a striatumban a posztszinaptikus receptorok denervációs túlérzékenysége alakul ki.

Az ADR-k közvetlenül kölcsönhatásba lépnek a pre- és posztszinaptikus receptorokkal. A jelenleg használt gyógyszerek többsége az ergotamin származékai. Ezek a gyógyszerek nemcsak a dopaminra, hanem a norepinefrin és a szerotonin receptorokra is hatnak.

A DA agonisták parkinson-ellenes hatása a D stimulációjával jár2-receptorokhoz. A DA agonistákat kezdetben csak a levodopa kombinációjában alkalmazták, a motor ingadozásainak megjelenésekor. A kísérleti és klinikai adatok egyre növekvő száma azonban azt mutatja, hogy ezeket a gyógyszereket a kezdeti tüneti kezelésre is alkalmazni kell a PD korai szakaszában, hogy csökkentsék a levodopa elhúzódó alkalmazásával járó mellékhatások kockázatát. A levodopától eltérően, amelynek hatása egyre rövidebbé válik a nigrostriatális idegsejtek degenerációjával, a hosszú felezési idejű agonisták a DA receptorok hosszú távú, egységes fiziológiai stimulációját biztosítják, amely megakadályozzák a ingadozások és diszkinéziák kialakulását, vagy lehetővé teszik azok korrigálását..

Megállapítást nyert, hogy az ADR hatékonysága megközelíti a levodopa gyógyszerek hatékonyságát, különösen a betegség korai szakaszában; magasabb életminőséget biztosítanak a betegek számára, mint a többi Parkinson-ellenes gyógyszer, és hosszabb ideig (akár 2-3 évig vagy még ennél is hosszabb ideig) lehetővé teszik a levodopa kinevezésének késleltetését. Ezt a tényt tükrözi a PD kezelésére vonatkozó, az Amerikai Neurológiai Akadémia által kiadott ajánlások legfrissebb kiadása, amely szerint a DA agonistákat monoterápiában kell használni, a betegség kezdeti stádiumától kezdve (C. W. Olanow et al., 2001). A PD előrehaladott stádiumában, amikor a beteg optimális funkcionális állapotának fenntartása érdekében levodopa gyógyszereket kell felírni, az ADR alkalmazása lehetővé teszi, hogy a levodopa minimális adagjára korlátozódjon. Egy meglehetősen erős remegésgátló hatás szintén az ADR hatásának sajátosságaihoz tartozik, ami lehetővé teszi azok hatékony alkalmazását a PD nehézkes kezelésére szolgáló remegő formában. A DA agonistákat általában a PD minden szakaszában felírják az első szakasz kezelésére, ami lehetővé teszi a levodopa kezelés elkerülhetetlen alkalmazásának késleltetését..

Azoknál a betegeknél, akiknél már kialakultak a levodopausalis ingadozások, az ADR-k csökkentik az „off” periódusok időtartamát és jelentősen javítják a betegek funkcionális állapotát. A PD késői stádiumában az agonisták kinevezésének másik fontos indikációja a levodopa által indukált diszkinézia megjelenése. Az ADR kinevezése vagy dózisának növelése a levodopa dózisának csökkentésével csökkentheti a diszkinéziát anélkül, hogy feláldozná az antiparkinson hatást, sőt még optimalizálná azt. Az ADR-k sikeresen orvosolják a levodopa kezelés olyan súlyos komplikációját, mint az éjszakai vagy reggeli fájdalmas dystonia.

Az ADR-kezelés megkezdése és a levodopa-gyógyszerek csak akkor adható be, ha az ADR-monoterápia már nem hatékony, több oka miatt:

  1. Az ADR parkinsonismi hatása meghaladja a placebo hatást, és a PD korai stádiumában összehasonlítható a levodopa gyógyszerek hatásával..
  2. A PD korai stádiumában az ADR monoterápia tartós pozitív hatást fejt ki..
  3. Az ADR alkalmazásakor a levodopa gyógyszerekkel összehasonlítva csökken a motoros szövődmények kockázata.
  4. A levodopa gyógyszerek ADR-hez történő hozzáadása nagyobb klinikai hatást eredményez, mint önmagában a levodopa gyógyszerek szedése, miközben csökkenti a motoros szövődmények kockázatát és súlyosságát.
  5. Az ADR-k potenciális neuroprotektív hatással rendelkeznek.

A neurofarmakológia fejlődése jelenleg az ADR egyre több új képviselőjének szintéziséhez vezet, amelyek nagyobb affinitással rendelkeznek a receptorok bizonyos osztályaival szemben, és ezért szelektívebben hatnak a parkinsonizmus specifikus klinikai megnyilvánulására. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy ésszerű optimizmust fejezzünk ki az egyedi mellékhatások differenciált felhasználásának jövőbeli kilátásaival kapcsolatban az idiopátiás parkinsonizmus különféle formáira, különös tekintettel a fiatal és középkori megnyilvánulásokra..

Az ADR-k közötti farmakológiai különbségek a különféle receptor altípusokra gyakorolt ​​hatások szelektivitásának következményei (1. ábra).

Amint az a vázlatból kiderül, az ADR-ek antiparkinson hatása a D-re gyakorolt ​​hatásuknak köszönhető2-receptorok, néhányuk D-re hat3-receptorok és csak kevés - a központi noradrenerg rendszerbe, amelynek PD aktivitása csökken. A DA receptorok egyetlen agonistája, amely növeli a dopaminerg és noradrenerg rendszerek (kék folt) aktivitását, a pronoran (pyribedil) (2. ábra).

Számos multicentrikus tanulmány kimutatta, hogy a pronoran hatékonyan képes kezelni a súlyos PD motoros rendellenességeket, amelyeket dopaminhiány okoz, valamint a betegség úgynevezett nem motoros tüneteit, amelyeket a norepinefrin hiánya okoz (például testtartás és járási rendellenességek, csökkent hangulat, álmosság és kognitív zavarok). A pramipexol és a ropinerol szelektíven stimulálják a D-t2/ D3-receptorok, míg a pergolid és a kabergolin stimulálják és a D2/ D3-receptorok és szerotonin receptorok. Ugyanakkor a pronoran az egyetlen dopamin agonista, amely dózisfüggő növekedést okoz a norepinefrin aktivitásában, majd az acetilkolin aktivitásának növekedése mind a frontális kéregben, mind a hippokampusban. A pronoran ezen egyedülálló hatásmechanizmusa az α blokkolásával valósul meg2-preszinaptikus adrenerg receptorok, ami növeli a norepinefrin felszabadulását a kék foltban, a kéregben és a limbikus rendszerben. Ezenkívül a noradrenerg rendszer aktivitásának növelésével a pronoran serkenti a kolinerg transzmissziót az agykéregben, ami javítja a testtartást és járást a PD-s betegekben, valamint a kognitív funkciókat és a figyelmet. A Pronoran képes csökkenteni a depresszió súlyosságát is, ami elősegíti a betegek életminőségének javítását.

A gyógyszer hatékonyságának és toleranciájának bizonyítékalapja PD-ben jelenleg meglehetősen hatalmas. Kimutatták a pronoran hatékonyságát a PD klinikai folyamatának minden szakaszában.

Így a multicentrikus kettős-vak és placebo-kontrollos Regain vizsgálatban kimutatták, hogy 400 de novo PD-ben szenvedő betegben a napi 3-6 tabletta (150-300 mg) dózisú pronoran-beadás 17% -kal javította az UPDRS-III pontszámot. Ezenkívül a betegek 84% -ának nincs szüksége további levodopát tartalmazó gyógyszerek felírására a terápia 6 hónapja alatt (1. ábra), ami csökkenti a diszkinézia kockázatát. Ez különösen fontos a fiatal és középkorú betegek kezelésének megválasztásakor..

A pronoran hatékonyságát és biztonságosságát az orosz multicentrikus tanulmány is kimutatta, amelyben a PD korai stádiumában vizsgálták a drog kombinációját azoknak a parkinsonisz elleni gyógyszereknek, amelyek nem tartalmaznak levodopa-t (N.N. Yakhno et al., 2004). Megállapítást nyert, hogy a pronoran jelentősen csökkenti mind a motoros, mind a nem motoros tünetek súlyosságát a PD-ben, különösen javítja a kognitív funkciókat és csökkenti a depresszió súlyosságát. A gyógyszer jó klinikai és biológiai toleranciával rendelkezik: a hányingert a gyógyszer elindításának első napjaiban csak az esetek 14,3% -ában figyelték meg, és a domperidon (motilium) szedésével állították le. A mellékhatások kialakulása miatt a gyógyszer abbahagyásának gyakorisága nagyon alacsony és 1,9% volt..

A pronoran hatékonyságának megítélésében különleges helyet foglal el a gyógyszernek a levodopa kombinációjával történő kombinált alkalmazásának tapasztalata. Bebizonyosodott a pronoran felírásának lehetősége a levodopa-kezelés korai szakaszában (kevesebb, mint 2 év) azokban az esetekben, amikor a levodopa ≤ 600 mg / nap dózisban nem volt elég hatékony. A pronoran adagját fokozatosan növelték úgy, hogy az 5. héten napi 150 mg volt (napi háromszor 50 mg), és hat hónapon át változatlan maradt.

Ismert, hogy néhány évvel a levodopa szedésének megkezdése után komplikációk jelentkeznek motoros rendellenességek formájában (diszkinézia, motoros ingadozások, a hatás kimerülésének tünetei stb.). Úgy gondolják, hogy a PD diskinézia oka a noradrenerg rendszer aktivitásának csökkenése. Ezért van a pronoran egyedülálló D-agonista2/ D3-receptorok α-val2-A noradrenerg hatás nagyon megbízható a diszkinézia kezelésében (P. Jenner, 2002).

A világ vezető parkinsonikus központjaiban a pronoran több mint 30 éve történő alkalmazásában több mint 10 ezer PD beteg vett részt farmakológiai és klinikai vizsgálatokban. Az ADR-k között a pronoran a legbiztonságosabb gyógyszer (T. Malone, V. R. Pearce, 1999; N. V. Fedorova, 2002). Kimutatták, hogy a pronoran hatékonyan csökkenti a PD három fő tünetének megnyilvánulásait, ha monoterápiában alkalmazzák (M. Ziegler et al., 1999) (2. ábra).

A Pronon magas hatékonyságát a levodopával kombinálva a kezelés korai és késői szakaszában egyaránt kimutatták. Ezenkívül ez a gyógyszer hatékony a tünetek kezelésében, amelyek érzéketlenek a levodopa terápiára (csökkent testtartás és járás)..

Mivel a pronoran nem ergolin ADR, nem okoz olyan mellékhatásokat, mint az DA-agonisták az ergotamin-származékok csoportjából, mint például a brómkriptin (például pleuropulmonalis és retroperitoneális fibrosis, Raynaud-szindróma vagy eritromialgia). Sőt, a D elleni hatás egyedülálló kombinációja2/ D3-receptorok, valamint az α2-A noradrenerg aktivitás kiküszöböli más DA agonisták mellékhatásait.

Az ortosztatikus hipotenzióról ismert, hogy a dopamin egyik leggyakoribb mellékhatása. Ezenkívül a BP előrehaladásának következményeként fordulhat elő a központi noradrenerg struktúrák aktivitásának csökkenése miatt. Az ortosztatikus hipotenzió különösen súlyos következményei lehetnek, ha megszilárdulással és eséssel kombinálják. Az együttműködési vizsgálatok azt mutatják, hogy a pronoran az α miatt2-noradrenerg tulajdonságok, növeli a szimpatikus idegrendszer aktivitását és csökkenti az ortosztatikus hypotensio megnyilvánulásait.

Ezenkívül a dopamin és a levodopa agonisták szedése mellett növelhető a nappali álmosság, amelyet gyakran a PD jelent. Az álmosság súlyossága enyhétől súlyosig terjed. Az álmosság oka maga a betegség vagy a Parkinson-ellenes gyógyszerek. A Pronon-kal kapcsolatos sokéves tapasztalatok, valamint a gyógyszerrel végzett klinikai vizsgálatok alapján, amelyekben több mint 10 ezer ember vett részt, az Európai Gyógyszerügynökség azonban arra a következtetésre jutott, hogy a Pronon szedésekor az elalvás kockázata alacsonyabb, mint más DA-agonisták szedésekor..

A Pronoran mint egyedülálló, kettős hatásmechanizmusú gyógyszer, amely a posztszinaptikus D agonistája2/ D3-receptorok és preszinaptikus α-antagonista2-A norepinefrin receptorai nemcsak érzékenyek, hanem érzéketlenek is a PD levodopa tüneteire. Ezen felül növeli az ébrenlét szintjét. Ebben a tekintetben a pronoran megakadályozza az álmosságot és az elalvás rohamait, amelyek gyakran előfordulnak más DA-agonisták felírásakor..

Különösen figyelemre méltóak az életkorral kapcsolatos emlékezettel és figyelmi rendellenességekkel kapcsolatos pronoran hatékonyság vizsgálatának eredményei. Kimutatták, hogy a napi 50 mg-os dózisban a pronorane szignifikánsan javítja a kognitív funkciókat az enyhe mnemonic rendellenességben szenvedő betegek 63,3% -ánál (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001)..

Így a pronoran ajánlható a PD betegek kezelésére, mint első vonalbeli gyógyszer mind monoterápiában, mind levodopa kombinációjában.

A dopamin receptor agonisták

A dopamin egy katecholamin, amely a norepinefrin közvetlen prekurzora. A szervezetben kifejtett hatásai közvetlenül kapcsolódnak az alfa-, béta-adrenerg és dopaminerg receptorokra gyakorolt ​​hatásokhoz. Amikor ezeket a receptorokat stimulálják, a cAMP szintje emelkedik, ami javítja a kalcium belépését a sejtbe..

A dopamin mennyisége határozza meg, hogy melyik receptort elsősorban stimulálja. Az alacsony dózisok (0,5–1,5 μg / kg / perc) elsősorban a dopaminerg receptorokat stimulálják. Mérsékelt dózisok (2-4 mcg / kg / perc) elsősorban a myocardialis b1 receptorokra hatnak. Ennek eredményeként az utóbbi összehúzódások erőssége és gyakorisága növekszik, ami a szívteljesítmény növekedéséhez vezet.

5-10 μg / kg / perc infúziós sebesség mellett az a-receptorok stimulálása dominál. Ez perifériás ér-összehúzódáshoz és fokozott vérnyomáshoz vezet. Ha az adag meghaladja a 20 mcg / kg-ot 1 perc alatt, akkor a vasokonstriktor a-hatás érvényesül a b1-hatás felett.

A dopamin receptor agonisták stimulálják a dopamin receptorokat. A striatum posztszinaptikus receptoraira hatva lehetővé teszik a dopamin szintézis enzimrendszerétől független működését a fekete anyagban kezdődő preszinaptikus neuronokban. Az agonista felezési ideje nagy.

Nem növelik a dopamin szintjét, és a dopaminreceptorok bizonyos altípusaira specifikusak. Ezenkívül hiányzik a norepinefrin és a szerotonin tulajdonságai. Ezek közül az agonisták közül csak a brómszriptin és a pergolid hivatalosan elérhető az Egyesült Államokban..

a) A dopamin receptor stimulánsok (agonisták) toxikokinetikája:

- Gyógyszerkölcsönhatások. A nátrium-hidrogén-karbonát inaktiválja a dopamint és a dobutamint is. Az edények alapos mosása intravénás infúzióhoz segít elkerülni ezt a problémát. A béta-blokkolók közelmúltbeli bevezetése csökkenti a dopamin hatékonyságát.

- Terhesség. Az alábbi táblázatban felsorolt ​​szerek egyike sem ajánlott terhesség alatt, kivéve ha lehetséges garantálni, hogy a potenciális haszon meghaladja a magzati kockázatot..

b) A dopamin receptor stimulánsok által okozott mérgezés klinikai képe:

- Hypovolemia. A hypovolemia lehet az alacsony szívteljesítmény egyik fő oka. A vizelethajtók intenzív használata hajlamos arra, hogy ezt a körülményt kiváltják. A dopamin felírása előtt módosítania kell a test víz egyensúlyát.

- Akut myocardialis infarktus. A dopamin képes stimulálni a szívizom összehúzódását és ezáltal növeli oxigénfogyasztását. Ez viszont azzal fenyeget, hogy kibővíti az infarktust.

- Használja szívszelephiba esetén. A pulmonalis vagy aorta szelep súlyos rendellenességeivel rendelkező betegeknél a szív összehúzódásának dopamin stimulálása akadályozhatja a vér átjutását rajtuk..

- A dopamin transzdukciója. A dopaminnak az erekből a környező szövetbe történő extravazációja nekrózis és a nekrotikus helyek elutasításának felel meg. Az infúziót általában egy központi vagy más nagy vénában végzik. Ha transzudació bekövetkezik, annak megkezdésétől számított 12 órán belül a fentolamin (Regitin) injekciója szubkután az érintett területre történik..

- Okkluzív érrendszeri betegség. A beteg végtagjainak bőrszínében, érzékenységében és hőmérsékletében bekövetkező változásokat alaposan figyelemmel kell kísérni. Az infúziót a jelzés szerint csökkenteni kell vagy abba kell hagyni.

- Pheochromocytoma. A dopamin ellenjavallt diagnosztizált vagy feltételezett feokromocitómában szenvedő betegeknél a súlyos magas vérnyomás lehetséges kialakulása miatt..

- Vas és dopamin D2-receptorokhoz. A vas modulálja a D2 receptorok munkáját, és szerves része ezeknek. Alacsony szérumszintje, ami a D2 receptorok hipofunkciójához vezet, az antipszichotikumokat szedő betegek fokozott akathisia kockázatával jár..

- A dopamin receptor agonisták a parkinsonizmusban. A bromokriptin (Parlodel), a lizergid és a pergolid (Reppach) az ergotból származó dopaminerg agonisták. Ezek gyorsan felszívódnak az emésztőrendszerben, és jelentős mértékben metabolizálódnak a májban..

A plazma felezési idő 7 bromokriptin esetében, 2 a lizergidnél és több mint 7 óra a pergolidnál. Mindhárom anyag stimulálja a D2 receptorokat, és a pergolid a D1 receptorokra is hat. Ennek a különbségnek a klinikai jelentősége nem egyértelmű. Mindhárom gyógyszer zavarokat, hallucinációkat, paranoát, émelygést és hányást okozhat. Ezenkívül ezek az ergot-alkaloidok perifériás ischaemiahoz vezethetnek..

A bromokriptin ritka esetekben pleurális, pulmonális vagy retroperitoneális fibrosist okozott. Hasonló hatás lehetséges nagy adagok és egyéb erdei alkaloidok használatakor. Mind a három megnevezett anyag poszturális hipotenzióhoz vezetett..

- Pleurális és tüdőbetegség. Pleurális és tüdőbetegség (PPS) előfordulhat bromokriptin, mezulergin, lisuride és kabergolin kezeléssel; mind dopamin agonisták. Más hasonló molekuláris szerkezetű ergot-alkaloidok: metisergid, ergotamin és bromokriptin - kapcsolódnak mind a PLL, mind a retroperitoneális fibrosis kialakulásához.

Ezek az anyagok tetraciklusos vegyületek. A betegek többsége, akiknél a bromokriptin-terápia során PBS alakult ki, magas dózisokat (> 20 mg) kapott hosszú ideig (> 6 hónap). A PCB általános tünetei közé tartozik a légszomj, a pleuritus fájdalom és a nem produktív köhögés.

Dopamin agonisták. A Parkinson-kór alkalmazásának új szempontjai.

Az elmúlt évtizedben olyan új gyógyszerek aktív fejlesztését végezték, amelyek stabil dopaminerg hatásúak lennének. Ennek eredményeként megszületett a folyamatos dopaminerg stimuláció fogalma. Manapság már ismert, hogy míg a rövid hatású dopaminerg gyógyszerek gyorsan súlyos diszkinéziákat okoznak, a hosszabb hatástartamú gyógyszerek hasonló hatásos adagokban történő beadását ritkán kísérik diszkinéziák, vagy pedig ezeket a kezelési szövődményeket teljesen kiküszöbölik. Folytatódnak a kutatások, amelyek célja annak megállapítása, hogy a plazma dopamin stabil szintje hatékonyan használható-e valódi klinikai előnyök eléréséhez. Ebben a tekintetben a dopamin agonisták új, a hatóanyag módosított felszabadulású adagolási formái külön figyelmet érdemelnek..

A motoros tünetek mellett mások, amelyek nem kapcsolódnak a motoros funkciókhoz, kisebb és esetleg nagyobb hatással vannak a PD-s betegek életminőségére. Ezek az úgynevezett nem motoros tünetek dominálnak a PD előrehaladott stádiumú betegek klinikai képében, és jelentősen hozzájárulnak a fogyatékosság súlyosságához, a minőség romlásához és a betegek várható élettartamának csökkenéséhez. Ennek ellenére a PD nem motoros tüneteit gyakran nem ismerik fel, és ennek megfelelően nincs megfelelően beállítva. Az ilyen tünetek kezelésének átfogónak kell lennie, és a PD minden szakaszában el kell végezni. Nagyon sok remény merül fel a módosított felszabadulású dopamin agonisták adagolási formáira, amelyek tovább csökkenthetik a motoros ingadozásokat és a diszkinézia kockázatát..

A PD kezelése hosszú ideig főleg a betegség motoros megnyilvánulásainak javításában állt. A levodopa és a dopamin agonisták korszerű gyógyszerei évekig a legtöbb betegnél biztosíthatják az ilyen tünetek megfelelő korrekcióját. Ma azonban már bebizonyosodott, hogy a PD-es beteg sikeres kezelése lehetetlen a nem motoros tünetek megfelelő korrekciója nélkül. Pontos diagnosztizálása gyakran nehéz a PD szerves és nem motoros tünetei miatt. Például egy alacsony fizikai aktivitású, érzelmi szegénységgel és szexuális rendellenességgel küzdő PD betegnél könnyen diagnosztizálható a depresszió, bár ezek a tünetek egy neurológiai betegség megnyilvánulása, nem pedig mentális rendellenesség..

A PD-ben szenvedő betegek mintegy fele depresszióban szenved. Egyre több bizonyíték van arra, hogy ez a tünet a PD következménye, és nem jár együtt a motoros funkció csökkenésének érzelmi reakciójával. Hangsúlyozni kell, hogy a PD-ben szenvedő betegek depressziója ugyanolyan súlyos lehet, mint az elsődleges pszichiátriai betegek esetében, ám ez minõségileg különbözik. Egy nemrégiben végzett vizsgálat összehasonlította a neurológiailag egészséges depressziós és a depressziós PD betegeket.
Ennek eredményeként azt találták, hogy a BP csoportban az olyan tünetek, mint a szomorúság, az életélmény elvesztése, a bűntudat és a csökkent életerő, kevésbé voltak kifejezettek.

Érdekes megjegyezni a következő mintát: a PD-ben szenvedő és már fennálló depresszióban szenvedő betegek 70% -ánál később szorongásos rendellenesség alakul ki, a PD-ben szenvedő betegek és a korábban fennálló szorongásos betegek 90% -ánál ezután depresszió alakul ki..

A depresszió mellett a PD-es betegek életminőségét jelentősen rontja a kognitív zavar. Ide tartoznak a lassú reakcióidők, végrehajtó rendellenességek, memóriavesztés és demencia. Ez utóbbi az összes PD-ben szenvedő beteg 20–40% -ánál alakul ki, miközben először lassú gondolkodás, majd nehézségek merülnek fel az absztrakt gondolkodással, a memóriával és a viselkedés kontrolljával.

Jelentős prevalenciájuk ellenére a nem motoros tünetek a neurológiai konzultációk 50% -ában nem ismertek fel. Shulman et al. A PD-ben szenvedő betegeket először felkérték egy kérdőív kitöltésére, hogy diagnosztizálják a szorongást, a depressziót és más rendellenességeket, majd egy neurológushoz fordultak..


Kiderült, hogy a problémák
• depresszióban 44% volt,
• szorongásos rendellenesség 39% -ban volt
• alvási zavarok a betegek 43% -ánál

Ezeknek a betegségeknek a kezelő neurológus általi diagnosztizálása pontossága nagyon alacsony volt:
• 21% depresszió esetén,
• 19% szorongásos rendellenesség esetén
• 39% alvási rendellenességek esetén.

(.) Az új kezelések megjelenésével növekszik a PD-es betegek várható élettartama és átlagéletkora. Ezért a PD nem motoros tüneteinek szűrésére az e patológia rutin klinikai kezelésének részét kell képeznie..

Mivel a PD depressziója más természetű, kezelésének szokásos módszerei nem mindig hatékonyak. Ebben a tekintetben ígéretes a dopamin agonisták, különösen a pramipexol használata..

Klinikai vizsgálatok során azt találták, hogy a pramipexol nem csak javítja a PD motoros tüneteit, hanem kifejezett antidepresszáns hatást is mutat. A motoros komplikációkkal rendelkező betegek azonban részt vettek ezekben a vizsgálatokban, így a depresszió tüneteinek csökkentése a kezelt motoros tünetek javulását jelentheti. A kérdés jobb megértése érdekében randomizált tanulmányt készítettünk, amelyben a dopamin agonista pramipexol és a szerotonerg antidepresszáns szertralin hatásait tanulmányoztuk motoros komplikációk nélküli PD-ben. Hét olaszországi klinikai központban 76, PD-vel és súlyos depresszióval járó, de motoros ingadozásokkal és diszkinéziákkal nem járó járóbetegben naponta 1,5–4,5 mg pramipexolt vagy 50 mg sertralint kaptak. 12 hetes kezelés után mindkét csoportban javult a Hamiltoni depressziós besorolási pont (HAM-D), de a pramipexol-csoportban szignifikánsan több olyan beteg volt, akik teljesen leállították a depressziót (60,5, szemben a sertralin-csoport 27,3% -ával; p = 0,006).
A pramipexolt jól tolerálták - egyetlen beteg sem szakította félbe ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést, míg a sertralin csoportban az ilyen betegek 14,7% -a volt. Annak ellenére, hogy a betegekben nem fordultak elő motoros szövődmények, a motoros pontszám szignifikáns javulása az UPDRS skálán a pramipexollal kezelt betegek körében történt. Így ez a tanulmány kimutatta, hogy PD-ben szenvedő betegekben a pramipexol előnyös alternatívája az antidepresszánsoknak.

A PD krónikusan progresszív betegség, és a későbbi szakaszokban a motoros és egyéb PD megnyilvánulásainak kezelése egyre összetettebbé válik. Ebben az esetben a dopamin agonisták korai kinevezése nem csak a levodopa által indukált motoros ingadozások és diszkinéziák kialakulásának késleltetését teszi lehetővé, hanem csökkenti a reggeli letargia és a kapcsolódó nem motoros tünetek gyakoriságát is. Ebben a tekintetben a dopamin-agonisták dózisformái, amelyek a hatóanyag tartós felszabadulását biztosítják, kvalitatív módon új szintű orvosi ellátást biztosítanak a PD-betegek számára. Az ilyen gyógyszerek nyilvánvaló előnyei a nap folyamán stabilabb dopamin-plazmakoncentrációk, az egyszerű adagolási rend és ennek megfelelően a betegek fokozott betartása a kezeléshez.

A dopamin agonisták olyan vegyületek, amelyek aktiválják a dopamin receptorokat, ily módon utánozva a dopamin neurotranszmitter hatásait. Ezeket a gyógyszereket Parkinson-kór, egyes hypophysis daganatok (prolaktinómák) és nyugtalan lábak szindróma kezelésére használják. Hosszú ideig az egyetlen szájon át alkalmazott aktív dopamin-agonista a cabergolin volt. Nemrégiben számoltak be arról, hogy a PD-ben szenvedő betegekben a kabergolin súlyos mitralis regurgitációt válthat ki, amelyet kardiogén sokk követhet, halálhoz vezethet. Jelenleg a legígéretesebb új adagolási formák használata a nem-ergolin dopamin agonisták, például a ropinirol és a pramipexol módosított leadásával.

Elméletileg a hosszú eliminációs felezési idővel rendelkező dopamin agonisták beadása a következő előnyökkel jár:

• az alkalmazás könnyűsége - naponta egyszer 1 alkalommal, ami javítja a betegek betartását a kezelésre

• jobb tolerancia a perifériás dopaminerg receptorok gyorsabb érzékenységének csökkentése miatt (kevesebb a gyomor-bél traktus mellékhatása), kevesebb a csúcskoncentráció (kevésbé kifejezett álmosság), és a plazma koncentráció ingadozások alacsonyabb amplitúdója, és ennélfogva a receptorok alacsonyabb impulzus stimulációja (alacsonyabb a motoros kockázat) szövődmények - ingadozások és diszkinéziák, valamint pszichiátriai mellékhatások)

• jobb hatékonyság, különösen éjszaka és kora reggel.

Másrészt nem zárható ki annak az elméleti kockázata, hogy a hosszú hatású gyógyszerek használata a dopamin receptorok túlzott érzékenyítéséhez vezethet, és ennek eredményeként csökken a hatékonyság. Az első közzétett tanulmány azonban kimutatta, hogy az ilyen adagolási formák rendkívül hatékonyak..

Az innovatív pramipexol bejuttató rendszert hosszú ideje hozták létre. A pramipexolt a dopamin agonisták közül a rendszer kifejlesztésére választották annak egyedülálló farmakológiai profilja miatt - ez a gyógyszer teljes agonista, és nagy szelektivitással rendelkezik a második típusú dopamin receptorok családjához (D2)..
A bejuttató rendszer az ozmotikus szivattyú elvén működik. Más hasonló rendszerekkel ellentétben, amelyekben a hatóanyag felszabadításához előre kialakított nyílásokra van szükség, a pramipexol bejuttató rendszer szabályozott porozitású membránnal rendelkezik, amelyet vízoldható pórusok biztosítanak. Vízzel való érintkezéskor (ha a gyomorba kerül) a segédanyagok feloldódnak, ami in situ mikroporózus membrán képződéséhez vezet. Ezután víz lép be a kapszula magjába, feloldva a pramipexolt a felületén. A rendszer belsejében stabil ozmotikus nyomás alakul ki, amely a hatóanyag oldatát a mikropórusokon keresztül tolja ki. A pramipexol leadási sebességét főleg a lyuk mérete szabályozza. A felszabadulási sebesség állandó marad addig, amíg a pramipexol teljesen fel nem oldódik, majd amikor a koncentrációja a magban csökken, fokozatosan csökken.

Az új pramipexol adagoló rendszer farmakokinetikai vizsgálata azt mutatta, hogy ez lehetővé teszi napi egyszeri adag mellett a hatóanyag stabil terápiás koncentrációjának fenntartását a plazmában, táplálékfelvételtől függetlenül..

A CF a szülészeti és nőgyógyászati ​​betegségek kezelésére szolgáló eszköz. Dopamin receptor agonisták

A hatásmechanizmus és a farmakológiai hatások

farmakokinetikája

Helyezze el a terápiát

Mellékhatások és figyelmeztetések

Ellenjavallatok

Agyi ischaemia - elégtelenség (hipoxia) vagy az agy oxigénellátásának teljes megszűnése (anoxia). Az újszülöttek hipoxiás-ischaemiás agykárosodása a perinatális neurológia egyik sürgős problémája.

Endometrium polip (PE) - jóindulatú, nodularis forma, amely az endometrium felülete fölé emelkedik, amely endometrium mirigyekből és stromaból áll. Ez utóbbi rendszerint fókuszos rostos változásokat és vastag falú ereket tartalmaz.

Endometrium hiperplázia (GE) - az endometrium nem-fiziológiás proliferációja, amelyet az endometrium mirigyek és kisebb mértékben stromális komponenseinek szerkezeti átrendeződése kísér..

HIV-fertőzés - antroponotikus fertőzés, amelyet az immunrendszer fokozatos károsodása jellemez, amely szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kialakulásához és másodlagos betegségekből eredő halálhoz vezet.

A gesztagének kutatásának története a XIX. Század végére nyúlik vissza, amikor bizonyították, hogy a corpus luteum elnyomja az ovulációt, és a gestagéneket a 20. század elején kezdték használni, miután a természetes progesztogént, a progeszteront 1934-ben elkülönítették. Az 50-es évek elején. szintetikus progesztogéneket kaptunk (in.

Az exocervicitis a méhnyak hüvelyi részének fertőző és gyulladásos betegsége. Endocervicitis - a méhnyak méhnyakcsatorna nyálkahártyájának fertőző és gyulladásos betegsége.

A petefészekrák az összes rosszindulatú daganat 4-6% -át teszi ki a nőkben, elfoglalva a hetedik helyet az összes onkológiai betegség között és a 3. helyet az onkoginekológiai.

A dopamin

A skizofrénia patogenezisének dopaminerg elmélete a huszadik század utolsó negyedévében népszerű volt. Fontosnak tűnik az olvasót megismerni a dopamin modern doktrínájának főbb rendelkezéseivel.

A dopamin nem csak a norepinefrin prekurzora, hanem adóként is szolgál. A dopamin lokalizációja az idegrendszerben különbözik más katecholaminok lokalizációjától: norepinefrin és adrenalin.

A dopamin-érzékeny receptorok gazdag hálózata megtalálható a központi idegrendszer sok struktúrájában.

A medián emelkedés teljes hatalmas területét dopaminerg terminálok foglalják el, és ezen a területen csak néhány terminális idegsejt érzékeny a norepinefrinre..

A.A skizofrénia helyes kezelésének előírása érdekében átfogó diagnózist kell végezni

A dopamin-érzékeny idegsejtek elsősorban a következő struktúrákba koncentrálódnak: justiia nigra, ventrális burkolat, striatum, szaglóhagyma, hipotalamusz (íves mag), az oblongata medulla kamrai (periventricularis régió) és a retina körül.

A dopamin-érzékeny neuronok axonjai vetülnek a frontális kéregbe (a dopamin-érzékeny receptorok végződései az agykéregben nagyon ritkák), limbikus rendszerbe, neostriatumba, medián magasságba.

A bazális ganglionok a caudate magból és a héjból (neostriatum), a sápadt golyó belső és külső szegmenseiből, a justi nigra retikuláris és kompakt részeiből, valamint a subthalamus magból állnak..

A neostriatumot a bazális ganglionok fő részének tekintik, amelyek információt kapnak a teljes kéregből a szomatotopikus vetítésnek megfelelően, valamint a talamusz intralamináris magjaiból. Az információ az alapszövetből a sápadt földgömb belső szegmensein és a retikuláris fekete anyagon keresztül jut át ​​a thalamus magjain (anteroventrális és ventrolaterális), amelyeket a preotor motoros kéregére, a kiegészítő motorzónára és a prefrontalis cortexre vetítünk. A nyúlvány kiterjed a gerincvelőre, különösen a pedunculopontine magra, amely részt vesz a mozgásszervi folyamatokban, valamint a négyszeres felső gumókra, amelyek a szemmozgások szabályozásában vesznek részt. A bazális ganglionok neurális hálózatok több körét képezik. A sztrianiansztriarikus körben az utolsó link dopaminerg. A neostriatum csíkokból és sztrioszómákból áll, amelyek kis mennyiségű acetilkolinészterázt (Ace) tartalmaznak.

A posztszinaptikus dopaminreceptorok nagy része, amint azt fentebb megjegyeztük, a striatumban koncentrálódik, a sápadt golyó és a caudate sejtmagjában. A jóindulatú nigra sejtrostjai megközelítik ezen magok idegsejtjeit, míg a sápadt golyó és a caudate mag axonjai ellentétes irányba haladnak, és olyan nigrostriatális rendszert képeznek, amely fontos szerepet játszik a mentális és motoros reakciók szabályozásában..

A dopamin a nagy szinapszis vezikulákban helyezkedik el. A szinaptikus hasadékba történő kidobás (exocitózis) után kölcsönhatásba lép különféle receptorokkal. Ezután az extracelluláris térben vagy a glia sejtekben inaktiválódik, és más katecholaminokhoz hasonlóan két enzim - monoamin-oxidáz (MAO) és katechol-o-metil-transzferáz (COMT) - által elpusztul. A monoamyoxidázok két típusát (MAO-A és MAO-B) ismertetik..

A striatummal ellentétben a prefrontalis kéreg nem tartalmaz vivőanyagot, a dopamint, ez utóbbi olyan fehérjevegyületek, amelyek visszavételt hajtanak végre. Ezen felül szerkezetükben szerotonin receptorokat képviselő proteinvegyületekre hasonlítanak. A reuptake proteinek blokkolhatók, mint a szerotonin újrafelvétel gátlók esetében, vagy teljesen hiányozhatnak, mint például a prefrontalis cortex skizofrénia esetén. Ezekben az esetekben a neurotranszmittereket lebontó enzimek (COMT) rendkívül fontos szerepet játszanak. Tehát nem szabad megkérdőjelezni a COMT hatását a dopamin aktivitására a prefrontális kéregben..

Az állatkísérletek eredményei kimutatták, hogy a COMT részt vesz a prefrontalis kéregben található dopamin több mint 60% -ának hasításában. Hangsúlyozzuk, hogy a prefrontalis kéreg dopaminja részt vesz a kognitív folyamatokban. A Parkinson-kórban szenvedő betegekkel végzett tanulmányok szerint a dopamin aktivitásának növekedése a prefrontalis kéregben javítja a kognitív funkciókat. Kiderült, hogy a dopamin lehetővé teszi az energia nagy részének az agy azon területeire való koncentrálását, amelyek az információk feldolgozásában vesznek részt. A csökkent dopamin transzmisszió figyelemhiányhoz vezet.

A MAO-B dominál a katekolaminerg neuronokban és azok axonjaiban. Az intakt neurotranszmitter egy részét egy speciális transzportrendszer általi elfogással juttatják vissza a receptor végére (intraneuronális metabolizmus) és újra felhasználhatók.

A dopamin-érzékeny receptorok lassú metabolitikus receptorok. Egy hosszú polipeptidlánc hétszer keresztezi a membránt, a glikozilezett N-terminális az extracelluláris tér felé néz, a C-terminális pedig a citoplazmában helyezkedik el. A dopamin receptorok G-fehérjék útján kondenzálódnak az adenilát-ciklázzá.

A dopaminreceptorok lokalizálhatók mind poszt-, mind preszinaptikusan, különösen a noradrenerg és a dopaminerg idegvégződéseknél, ezáltal szabályozva a mediátorok felszabadulását. Tehát például a D3 típusú presiszinaptikus receptorok szabályozzák a dopamin felszabadulását.

Négy fő emelkedő dopaminerg vonal van:

  1. nigrosztriatális
  2. mesolimbicus
  3. mezokortikáüs
  4. tuberoinfundibuláris

Az első nigrostriatális út a lényeges nigra (justiia nigra) neuronjaitól kezdődik, A9 mag (a rostrocaudal lokalizációjától függően a katecholamin neuronokat A1-től A15-ig osztályozzák). A jóindulatú nigra területén elhelyezkedő neuronok axonjai a striatumtest háti részéig terjednek (corpus striatum). A nigrostriatális út kapcsolódik a test motoros (szenzor-motoros) funkcióinak szabályozásához (koordinációjához), a kognitív integrációhoz, a sztereotípiák kialakulásához és a motoros aktusok megindításához, és a dopamin transzmisszió blokkolása ezen a traktuson a neuroleptikumok által a parkinsonizmus tüneteivel nyilvánul meg..

Nigrostriatalis út

  • Kognitív integráció
  • Sztereotipikus tevékenységek
  • Érzékelő-motor koordináció
  • Motoros beavatkozások kezdete

A második dopaminerg út - a mezolimbikus - a gumiabroncs ventrális mezőjének (A10) idegsejtjeiből alakul ki, és a limbikus régió struktúráira megy keresztül: a nucleus akumbens, illatos izzók, a mandula, a periformalis cortex.

Harmadszor: a mezokortikális is az A10-ből indul, de a prefrontalis kéregbe megy.

A skizofrénia patogenezisének egyik hipotézise szerint a betegség kialakulása a dopaminerg mezokortikális rendszer aktivitásának csökkenéséből adódik, míg a pszichózis produktív tünetei a dopaminerg mezolimbikus rendszer (esetleg kortikolimbikus) aktivitásának növekedésével járnak.

Mezokortikális traktus

A negyedik tuberoinfundibularis út a gumiabroncs magjaitól a hypotalamusig megy keresztül.

A 10. táblázat összefoglalja a dopaminerg traktusok szerepét a skizofrénia egyes klinikai tüneteinek patogenezisében.

10. táblázat: A dopaminerg traktus szerepe a skizofrénia tüneteinek patogenezisében

Fontos, Hogy Tisztában Vasculitis